São Francisco do Sul é a cidade mais antiga de Santa Catarina. Colonizada por franceses, espanhóis e açorianos, sua primeira ocupação, foi feita temporariamente por espanhóis por volta de 1553. Não existem provas de que teria sido um dos pontos onde em 1504 a expedição de Binot Paulmier de Gonneville teria aportado.
Em 1640, Gabriel de Lara, "Alcaide mór, Capitão mór, Povoador da Vila de Nossa Senhora do Rosário da Capitania de Paranaguá", com portugueses e vicentistas, procedentes de Paranaguá, fundou a 3 de dezembro de 1641 a Vila de Nossa Senhora da Graça do Rio São Francisco.