São Francisco do Sul é a cidade mais antiga de Santa Catarina. Colonizada por franceses, espanhóis e açorianos, sua primeira ocupação, foi feita temporariamente por espanhóis por volta de 1553. Não existem provas de que teria sido um dos pontos onde em 1504 a expedição de Binot Paulmier de Gonneville teria aportado.
Em 1640, Gabriel de Lara, "Alcaide mór, Capitão mór, Povoador da Vila de Nossa Senhora do Rosário da Capitania de Paranaguá", com portugueses e vicentistas, procedentes de Paranaguá, fundou a 3 de dezembro de 1641 a Vila de Nossa Senhora da Graça do Rio São Francisco.
Em 1658, Manuel Lourenço de Andrade, acompanhado por casais portugueses e paulistas, chegou a São Francisco, com plenos poderes, concedidos pelo Marquês de Cascais, para povoar a terra, repartindo-a entre a sua comitiva e os que fossem chegando. Já em em 1660 foi elevada à categoria de vila e tornou-se paróquia, recebendo seu primeiro vigário, o Padre Manuel dos Santos.
A glória da fundação do primeiro estabelecimento catarinense atribuem os historiadores, tanto a Andrade como a Lara, segundo o livro Colonização do Estado de Santa Catarina - Dados históricos e estatísticos (1640-1916) - Secretaria Geral dos Negócios do Estado - 1917. Seria justo atribuir a fundação a Ângelo Francisco, que foi, na verdade, o primeiro povoador da ilha de São Francisco.
Finalmente em 1847 é elevada a categoria de cidade.